Cell：揭示阿尔茨海默染病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的挖掘出至今已依然了一个多世纪，但始终是一个能够持续性，治疗或康复的病因。基因及环境被确信是引起该病的极为重要诱因。其中，髓系酵素2中表达会有受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。近日，亚利桑那大学医学院的一项从新深入研究指出，TREM2的避险基因突变但会避免人脑中的免疫酵素——小中空酵素高能量盈余。当这些酵素在高能量帐目意味著指导时，它们能够有效地清理酵素内网纹的造就，因而能够保护措施脑部元人身安全酵素内网纹的细菌感染。β-淀粉样酵素内是一种黏稠酵素内，它是脑部元在行使意味著机能时造成了的一种副产物。如果这些酵素内质未能被迅速清理，涌进形成网纹点，它就但会细菌感染附近的脑部元。β-淀粉样酵素内网纹点是阿尔茨海默病的主要机械特征之一。该深入研究的资深作者Marco Colonna教授知道，“每个人都有一些酵素内网纹，但这些小中空酵素的活动能直接影响网纹点对脑部元的细菌感染程度。”如果小胶酵素机能障碍，人脑就但会加速脑部变异的过程。如果这些酵素机能更强大，人脑就可以时间延迟这个过程。”这项深入研究结果指出，如果能让小中空酵素保持高能量比较丰富多彩，那么我们就须要减低脑部细菌感染，预先制止老年痴呆症患者年中理解停滞。这项深入研究刊出在8同年10日的Cell期刊上。图像来源：Cell高能量帐目的小中空酵素自噬被会有小中空酵素是人脑中的清洁工，它们吞食并毁损被害的酵素，微生物和分子碎片。Colonna和他的老友之前的深入研究之前指出，意味著的小中空酵素须要重重包围酵素内网纹，遏制细菌感染周边。然而，缺乏TREM2的大鼠的小中空酵素能够启动这些机能，它们但会任其酵素内网纹更广为地扩散并细菌感染脑部元。为了确确信何收纳某种TREM2基因突变的小中空酵素能够启动自己的责任，Colonna、博士后深入研究医护人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及老友们构建了易造成了淀粉样网纹和敲除TREM2的大鼠。当深入研究医护人员在孔径下观察小中空酵素时，他们挖掘出这些酵素内造成了了大量的自噬腺泡（autophagic vesicles），这些自噬反常出名的小中空酵素正在磨碎自身的酵素内质。结合糖类组学和RNA脱氧核糖核酸，深入研究医护人员挖掘出这种反常自噬与mTOR瞬时简而言之缺陷有关，而mTOR瞬时简而言之能直接影响ATP高度和生物合成简而言之，这意味着小中空酵素的高能量储藏即将耗尽。再一，深入研究医护人员观察了收纳了避险TREM2基因突变的老年痴呆症患者尸检的小中空酵素。这些酵素的自噬系统对同样被以致于会有。在AD仿真大鼠（5XFAD）中，缺少TREM2但会使自噬反常出名。图像来源：Cell为小中空酵素供能，以后其吞食机能深入研究医护人员推测，如果TREM2缺乏避免了高能量供给，那么为小中空酵素获取额外的高能量确实能但会以后它们的指导控制能力。深入研究医护人员用一种高能量丰富多彩的氧化物——Cyclocreatine处理事件大鼠小中空酵素，果然挖掘出这些小中空酵素重从新重重包围了淀粉样酵素内网纹点。为了验证这种氧化物是否是能减低活体人脑的细菌感染，深入研究医护人员给敲除TREM2的大鼠饲育了6个同年的Cyclocreatine或安慰剂。结果挖掘出，在饲育Cyclocreatine的大鼠的人脑中，小中空酵素重重包围酵素内网纹，脑部元细菌感染夙着减低。Ulland知道：“如果你可用小中空酵素的糖类控制能力，你可以减低很多细菌感染。这指出，小中空酵素须要状态良好才能处理事件这些对脑部元的阻碍。”高能量可用（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD仿真大鼠的脑部元。（红色：淀粉样酵素内网纹。红色：小中空酵素）图像来源：Cell寻找具有类似Cyclocreatine机能的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为正餐可用剂出售来增肌。然而，这些氧化物与肺结核、肾脏病因和糖类问题有关。深入研究医护人员之前开始评估其他须要反对高能量糖类，同时又没有Cyclocreatine副作用的氧化物。Colonna知道：“我们尖锐谴责去商店为你的父母或父母亲购买Cyclocreatine。过量Cyclocreatine，都有是长期过量，但会有十分严重的安全性。”TREM2是小中空酵素上的一种表面但会受体，它的基因突变增加了患老年痴呆症的安全性，这指出机能齐全的小中空酵素在人脑牵制病因的控制能力中起着极为重要作用。Colonna知道：“我们正在试图确认能否让小中空酵素过极度出名从而使它们的机能比意味著意味著更强大。如果只能以后意味著机能，那么小中空酵素治疗只但会对那些小中空酵素存在缺陷的人有用。但是如果能使小中空酵素以致于出名，这种疗法确实对每个人都有用。这是一种有趣的更进一步。”值得注意出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.